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    公开号:WO1984004919A1
    申请号:PCT/EP1984/000158
    申请日:1984-05-25
    公开日:1984-12-20
    发明作者:Werner Gerhardt；Rudolf Lehmann
    申请人:Henkel Kgaa；
    IPC主号:C07D295-00
    专利说明:
    [0001] N-substituierte Alkylamine, ihre Herstellung und ihre Verwendung als antimikrobielle Wirkstoffe
    [0002] Die Erfindung betrifft N-[3-Morpholinyl-(4)-1-methylpropyl]- und N-[3-Azolyl-(4)-1-methylpropyl]-N-alkylamine der allgemeinen Formel I
    [0003] CH3
    [0004] R 1-NH- H3-CH2-CH2-R2 (I)
    [0005] in der R1 für einzelne lineare Alkylreste mit 8 bis 14
    [0006] C-Atomen oder deren Mischungen, für einen n-Dodecyloxytrimethylen- oder einen n-Dodecyl/Tetradecylaminotrimethylenrest und R2 für gegebenenfalls alkylsubstituierte fünf- oder sechsgliedrige cyclische, ein Stickstoffatom und gegebenenfalls weitere Heteroatome enthaltende Kohlenwasserstoffreste steht, sowie deren Salze mit organischen und anorganischen Säuren.
    [0007] Die Erfindung betrifft weiter ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist:, daß man gegebenenfalls alkylsubstituierte fünf- oder sechsgliedrige cyclische, ein Stickstoffatom und gegebenenfalls weitere Heteroatome enthaltende Kohlenwasserstoffe der Formel R2H, in der R2 die oben angegebene Bedeutung hat, mit Methylvinylketon umsetzt und das resultierende substituierte Ethylmethylketon bei erhöhter Temperatur in Lösung in Gegenwart molekularen Wasserstoffs und eines Katalysators mit einem langkettigen Amin der Formel R1NH2, in dem R1 die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt.
    [0008] Die Erfindung betrifft schließlich die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) als antimikrobielle Substanzen.
    [0009] Beispiele für lineare Alkylreste, für die R1 steht, sind Octyl, Decyl, n-Dodecyl und n-Tetradecyl sowie Mischungen von im wesentlichen Dodecyl und Tetradecyl, die gemeinhin als Kokosalkyl bezeichnet werden. R1 kann ebenfalls für langkettige Ether- oder Aminogruppen stehen, beispielsweise n-Dodecyloxytrimethylen oder n-Dodecyl/Tetradecylaminotrimethylen.
    [0010] Beispiele für heterocyclische Kohlenwasserstoffreste, für die R2 steht, sind 4-Morpholinyl, 2,6-Dimethyl-4-morpholinyl, 1-Pyrazolyl, 3,5-Dimethyl-1-pyrazolyl und Imidazolyl.
    [0011] Bevorzugt werden Verbindungen der allgemeinen Formel
    [0012] (I) , in denen R1 für einen n-Dodecyl- oder einen n-Tetradecyl-Rest und R2 für einen unsubstituierten Morpholinyl-, oder Imidazolyl-Rest oder einen substituierten Pyrazolyl-Rest steht.
    [0013] Die N-[3-Morpholinyl-(4)-1-methylpropyl]- und N-[3-Azolyl-(4)-1-methylpropyl]-N-alkylamine der allgemeinen Formel (I) werden nach an sich bekannten Verfahren (H. Reimlinger und J.F.M. Oth, Chem. Ber. 97, 331 (1964); Houben-Weyl Methoden der organischen Chemie, Bd. 11/1, S. 285 ff., Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart, 1957; N.C. Ross und R. Levine, J. Org. Chem. 29, 2346 (1964) und Organikum, Organisch-chemisches Grundpraktikum, 15. Auflage, S. 542-544, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin 1981) entsprechend dem nachfolgenden Reaktionsschema dargestellt. Dabei werden heterocyclische sekundäre Amine R2H (II) an die aktivierte Doppelbindung von Methylvinylketon (III) addiert. In Abhängigkeit von der Reaktivität der NH-Verbindung werden die Umsetzungen unter Kühlung bei 0 bis 5°C oder unter Erwärmen bei 100ºC in Substanz oder in Ether bzw. Toluol als Lösungsmittel durchgeführt (Stufe A).
    [0014] Reaktionsschema
    [0015] Stufe A
    [0016] Stufe B
    Durch reduktive Alkylierung der langkettigen primären Amine R1NH2 (V) mit den in Stufe A entstandenen, in 1- Stellung substituierten 3-Butanσnen (IV) werden die gewünschten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) hergestellt.
    [0017] Beispiele für langkettige primäre Amine, die in der Reaktionsstufe B alkyliert werden, sind n-Octylamin, n-Decylamin, n-Dodecylamin und n-Tetradecylamin sowie Kokosamin, in dem der Alkylrest hauptsächlich R1 aus Mischungen von n-Dodecyl- und n-Tetradecyl besteht. Außerdem finden n-Dodecyloxypropylamin sowie n-Dodecyl/TetradecyIpropylendiamin Verwendung.
    [0018] Beispiele für fünf- bzw. sechsgliedrige heterocyclische Kohlenwasserstoffe R 2H, die an die aktivierte
    [0019] Doppelbindung von Methylvinylketon (III) addiert werden, sind Morpholin, 2.6-Dimethylmorpholin, Pyrazol, 3.5-Dimethylpyrazol und Imidazol.
    [0020] Als Lösungsmittel für die reduktive Alkylierung dient Toluol, als Katalysator Palladium auf Kohle. Die Hydrierung ist bei 50 bis 60°C und einem Wasserstoffdruck von 50 bis 60 bar nach 6 bis 8 h abgeschlossen.
    [0021] Um eine verbesserte Wasserlöslichkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zu erreichen, werden die Reaktionsprodukte (I) in Gegenwart eines Überschusses organischer oder anorganischer Säuren in die entsprechenden Salze überführt. Bevorzugte Säuren für die Salzbildung sind Salzsäure und Essigsäure. Bei dieser Vorgehensweise fallen die Hydrochloride bzw. Acetate der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in nahezu quantitativer Ausbeute an.
    [0022] Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie auch ihre Salze eignen sich aufgrund ihrer mikrobistatischen und mikrobiziden Wirkung als Konservierungsmittel für technische Produkte im nichtmedizinischen und nicht-therapeutischen Bereich. So werden sie verwendet in der Konservierung von Leimgrundstoffen und Klebstoffen sowie von Kühlschmiermitteln. Ferner lassen sich mit ihnen auch Kosmetika, wie z.B. Cremes, öl-in-Wasser- und Wasser-in-öl-Emulsionen wirkungsvoll konservieren.
    [0023] Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zum Desinfizieren, beispielsweise als Flächendesinfektionswirkstoff in einem desinfizierenden Reiniger, verwendet werden.
    [0024] Zur Verwendung in antimikrobiellen Mitteln können die erfindungsgemäßen Verbindungen in bekannter Weise in flüssige, pastenförmige oder feste Zubereitungen, die als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen, eingearbeitet werden.
    [0025] Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher erläutert.
    [0026] 1. Synthese der N-[3-Morpholinyl-(4)-1-methylpropyl]- und N-[3-Azolyl-(4)-1-methylpropyl]-N-alkylamine der allgemeinen Formel (I) und ihrer Salze. a) Synthese der 1-substituierten 3-Butanone (IV). Die 1-substituierten 3-Butanone (IV) wurden durch Addition der heterocyclischen sekundären Amine bzw. Azole R2H an die aktivierte Doppelbindung von Methylvinylketon (III) nach allgemein bekannten Verfahren dargestellt. Die Ausbeuten an (IV) lagen im Bereich von 63 bis 96%.
    [0027] Die Reaktionskomponenten wurden in aquimolaren Mengen in einem Lösungsmittel, bevorzugt Ether oder Toluol, bei 0 bis 100°C umgesetzt. Für die Umsetzung der Pyrazole mit Methylvinylketon war die Verwendung eines Lösungsmittels nicht erforderlich.
    [0028] b) Synthese der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihrer Salze aus den Zwischenstufen (IV).
    [0029] Eine Lösung von 0,13 mol der nach Abschnitt a) dargestellten Ketone (IV) und 0,11 bis 0,13 mol eines langkettigen primären Amins R1 NH2 (V) in 250 bis 300 ml Toluol wurden in einem Autoklaven über Palladium auf Kohle als Katalysator 6 bis 8 h bei 50 bis 60°C und 50 bis 60 bar Wasserstoffdruck hydriert.
    [0030] Nach Abfiltrieren des Katalysators und Abdestillieren des Toluols wurde der ölige Rückstand mit Salzsäure angesäuert. Durch Extraktion mit Ether wurden nichtbasische Produkte abgetrennt und verworfen. Die saure Lösung wurde danach mit Natronlauge alkalisch gestellt und das freigesetzte basische Produkt mehrmals mit Ether extrahiert. Nach Waschen der vereinigten organischen Phasen mit Wasser, Trocknen über Natriumsulfat und Abdestillieren des Ethers erhielt man die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in Form farbloser bis gelber öle. Soweit nötig (dünnschichtchromatographische Kontrolle), wurden noch vorhandene geringe Restmengen der Amine (V) durch eine Wasserdampfdestillation abgetrennt.
    [0031] Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erhielt man durch Umsetzung der basischen N-[3-Morpholinyl-(4)-1-methylpropyl] - und N-[3-Azolyl-(4)-1-methylpropyl]-N-alkylamine (I) mit äquimolaren Mengen oder einem Überschuß einer organischen oder anorganischen Säure. So entstanden die Hydrochloride der
    [0032] Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Einleiten von getrocknetem. Chlorwasserstoffgas in die etherischen Lösungen von (I) als farblose Feststoffe. Die in Wasser gut löslichen Acetate der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) entstanden durch Umsetzung mit äquivalenten Mengen Eisessig in Ether oder Essigester.
    [0033] Die physikalischen Eigenschaften der N-[3-Morpholinyl(4)-1-metaylpropyl] - und N-[3-Azolyl-(4)-1-methylpropyl]-N-alkylamine der Beispiele 1 bis 29 sind den Tabellen 1 bis 3 zu entnehmen.
    [0034]
    [0035]
    [0036] 2. Antimikrobielle Wirksamkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel (I). a) Mikrobistatische Wirksamkeit.
    [0037] Die mikrobistatische Wirksamkeit der Verbindungen der Beispiele 1 bis 29 wurde gegenüber folgenden
    [0038] Testkeimsuspensionen bestimmt:
    [0039] 1. Staphyiococcus aureus 2 x 109Keime/ml
    [0040] 2. Escherichia coli 2 x 109Keime/ml
    [0041] 3. Candida albicans 2 x 108Keime/ml
    [0042] 4. Aspergillus niger 5 x 107Keime/ml
    [0043] 5. Penicillium camerunense 5 x 107Keime/ml
    [0044] Die Hemmkonzentrationen der zu untersuchenden Verbindungen wurden mit Hilfe des Verdünnungstests nach den Richtlinien für die Prüfung chemischer Desinfektions mittel der Deutschen Gesellschaft für Hygiene und Mikrobiologie (1972) ermittelt. Die Versuche wurden in sterilen Reagenzröhrchen ausgeführt, die Standard-I-Bouillon (pH 7,5 Merck) oder Würze-Bouillon ( pH 5,5, Merck) enthielten. Nach Zugabe der Wirkstoffe betrug das Nährlösungsvolumen in den Röhrchen jeweils 5 ml. Anschließend wurden jeweils 0,1 ml der Testkeimsuspension der angegebenen Konzentration in die Röhrchen gebracht. Die mit Bakterien beimpften Nährlösungsproben wurden 3 Tage lang bei 37ºC im Brutschrank aufbewahrt. Die mit Pilzen beimpften Proben wurden 4 Tage lang bei 30°C bebrütet. Danach wurde festgestellt, welche dem Nährmedium zugeführte Wirkstoffkonzentration das Wachstum der Keime gerade noch gehemmt hatte. Der auf diese Weise, gefundene Wert wurde als Hemmkonzentration bezeichnet. Folgende Wirkstoffkonzentrationen in ppm wurden getestet: 1 000, 500, 250, 100, 50 und 10.
    [0045] Für die Verbindungen der Beispiele 1 bis 29 wurden die in der nachstehenden Tabelle 4 aufgeführten Hemmkonzentrationen ermittelt:
    [0046]
    [0047] Ergebnis : Die Mehrzahl der Verbindungen der Beispiele 1 bis 29 weist eine gute bis sehr gute mikrobistatische Wirkung gegenüber Bakterien , Hefen und Pilzen auf.
    [0048] b) Mikrobizide Wirkung.
    [0049] Die mikrobizide Wirkung der Verbindungen der Beispiele 1 bis 29 wurde gegenüber folgenden Testkeimsuspensionen bestimmt:
    [0050] 1. Staphylococcus aureus 2 x 109Keime/ml
    [0051] 2. Escherichia coli 2 x 109Keime/ml
    [0052] 3. Pseudomonas aeruginosa 5 x 108Keime/ml
    [0053] 4. Candida albicans 2 x 108Keime/ml 5. Aspergillus niger 5 x 107Keime/ml
    [0054] 6. Penicillium camerunense 5 x 107Keime/ml
    [0055] Die Abtötungszeiten der zu untersuchenden Produkte wurden mit Hilfe des Suspensionstests nach den Richtlinien für die Prüfung chemischer Desinfektionsmittel der Deutschen Gesellschaft für Hygiene und Mikrobiologie (1972) ermittelt. Die zu prüfenden Substanzen wurden zunächst in wenig Alkohol gelöst. Aus den ethanolischen Lösungen wurde durch Verdünnen mit Hartwasser einer Härte von 17° dH Testlösungen hergestellt, die 3000 ppm und 500 ppm Wirkstoff und maximal 1 Gew.-% Ethanol enthielten. Es wurden bei Raumtemperatur jeweils 0,1 ml der Testkeimsuspension in Reagenzgläser pipettiert. Hierzu wurden jeweils 10 ml der oben beschriebenen Testlösung gegeben. Nach unterschiedlichen Einwirkungszeiten bis zu 120 Minuten bei Raumtemperatur wurde den Reagenzgläsern mit Hilfe einer Pipette ein Tropfen Material entnommen und in 10 ml Nährlösung, die 3 % Tween 80 und 0,3 % Lecithin als Enthemmer enthielt, überimpft. Das Nährmedium bestand aus 2,5 gew.- %iger Standard-I-Bouillion (Merck) und aus 3,3 gew.- %iger Würze-Bouillon (Merck) für Pilze. Die Proben wurden bei 37 bzw. 30°C bebrütet. Nach frühestens 3 bis 5 Tagen wurden die Kulturen makroskopisch auf Wachstum beurteilt und auf diesem Weg die Abtötungszeiten ermittelt, die in der nachstehenden Tabelle 5 angegeben sind,

    [0056] Ergebnis: Im Suspensionstest wurde selbst bei Wirkstoffkonzentrationen von 500 ppm mit zahlreichen Derivaten eine gute bis sehr gute mikrobizide Wirkung erzielt. c) Mikrobizide Wirkung im Flächendesinfektionstest.
    [0057] Die Anwendungslösungen mit einem Aktivsubstanzgehalt von 2000 ppm wurden aus 10%igen wässrigen Stammlösungen der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), die zur besseren Benetzung 10 % eine Tensids (Nonylphenol + 9,5 Mol Ethylenoxid) enthielten, durch Verdünnen im Verhältnis 1:50 mit Wasser von 17°dH erhalten. Diese Lösungen wurden auf je 6 x 6 cm große Testflächen aus Holz und PVC bei 20°C gegenüber folgenden Testkeimen zur Einwirkung gebracht:
    [0058] 1. Staphylococcus aureus 2 x 109 Keime/ml
    [0059] 2. Candida albicans 2 x 108 Keime/ml
    [0060] Zu diesem Zweck wurden die Testflächen mit 0,1 ml der betreffenden Bakterien- oder Hefesuspension gleichmäßig bespachtelt und ca. 30 Minuten lang bei Raumtemperatur getrocknet. Danach wurden die Anwendungslösungen mit Hilfe von Wattetupfern so auf die Testflächen aufgetragen, daß sie gleichmäßig benetzt waren. Nach Einwirkungszeiten von 1, 2, 4 und 6 Stunden wurde dann von jeder Testfläche je ein Quadrant mit einem sterilen Wattetupfer abgerieben. Die Tupfer wurden auf sterilen Platten aus Kasein/Soya-Agar, der zur Neutralisierung von eventuell mitübertragenem Wirkstoff 3% Tween 80, 0,3% Lecithin und 0,1% Histidin enthielt, ausgestrichen, um die Anzahl der überlebenden Keime zu bestimmen. Die Agarplatten wurden bei Staphylococcus aureus 48 Stunden lang bei 37°C und bei Candida albicans 72 Stunden lang bei 30°C bebrütet. Die Zahlen in der Tabelle 6 geben die Einwirkungszeiten an, nach welchen auf den Nährböden keine lebensfähigen Keime mehr nachweisbar waren.
    [0061] + - Zeichen geben grob quantitativ den Testkeimgehalt nach einer Einwirkungszeit von 6 Stunden an.
    [0062]
    [0063] Ergebnis: Die Verbindungen der Beispiele 7 (I, R1 =
    [0064] C14H29, R2 = Morpholinyl, Essigsäuresalz), 16 (I, R1 =
    [0065] C12H25, R = Imidazolyl, Essigsäuresalz) und 26 (I, R1
    [0066] = C12H25, R2 = Pyrazolyl, Dihydrochlorid) erfüllen im
    [0067] Flächendesinfektionstest bei beiden Prüfkeimen die
    [0068] DGHM-Norm. Offenbar wird das Wirkungsoptimum der
    [0069] Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bei einer
    [0070] Alkylkettenlänge von 12 bis 14 C-Atomen erreicht. 3. Toxikologische Untersuchungen.
    [0071] Die Verbindungen der Beispiele 7 und 16 wurden einer toxikologischen Grundprüfung unterzogen. Dabei ergaben sich, folgende Ergebnisse: a) N-[3-Morpholinyl-(4)-1-methylpropyl]-N-tetradecylamin. Essigsäuresalz (Beispiel 7)
    [0072] Akute Toxizität (Maus, oral): LD50 bei 625 mg / kg 3125 mg / kg absolut tödlich, starke Nervensymptome
    [0073] Hautverträglichkeit (haarlose Maus): 1- bis 25%ig ohne Befund.
    [0074] Arnes-Test: Kein Hinweis auf Mutagenität.
    [0075] b) N-[3-Pyrazolyl-(1)-1-methylpropyl]-N-dodecylamin, Essigsäuresalz (Beispiel 16):
    [0076] Akute Toxizität (Maus, oral): LD50 mg / kg. Bei 625 und 3125 mg / kg: Tod nach 5 bis 10 min.
    [0077] Hautverträglichkeit (haarlose Maus): 1- bis 25%ig: ohne Befund.
    权利要求:
    ClaimsP a t e n t a n s p r ü c h e:
    1. N-[3-Morpholinyl-(4)-1-methylpropyl]- und
    N-[ 3-Azolyl-(4)-1-methylpropyl]-N-alkylamine der allgemeinen Formel (I) 3 R1-NH- -CH2-CH2-R2 (I)
    in der R1 für einzelne lineare Alkylreste mit 8 bis
    14 C-Atomen oder deren Mischungen, für einen n-Do- decyloxytrimethylen- oder einen n-Dodecyl/Tetrade- cylaminotrimethylen-Rest und R2 für gegebenenfalls alkylsubstituierte 5- oder 6-gliedrige cyclische, ein Stickstoffatom und gegebenenfalls weitere
    Heteroatome enthaltende Kohlenwasserstoff-Reste steht, sowie deren Salze mit organischen und anorganischen Säuren.
    2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, in denen der heterocyclische Kohlenwasserstoffrest, für den R2 steht, 4-Morpholinyl, 2.6-Dimethyl-4-morpholinyl, 1-Pyrazolyl,
    3.5-Dimethyl-1- Pyrazolyl oder 1-Imidazolyl ist.
    Verbindungen der allgemeinen Formel (T ) nach Anspruch 1, wobei zur Salzbildung bevorzugt Essigsäure oder Salzsäure verwendet werden.
    4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man nach allgemein bekannten Methoden gegebenenfalls alkylsubstituierte 5- oder 6-gliedrige cyclische, ein Stickstoffatom und gegebenenfalls weitere Heteroatome enthaltende Kohlenwasserstoffe der Formel R2H, in der R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit Methylvinylketon umsetzt und das resultierende substituierte Ethylmethylketon bei erhöhter Temperatur in Lösung in Gegenwart molekularen Wasserstoffs und eines Katalysators mit einem langkettigen Amin der Formel R1NH2, in der R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umsetzt.
    5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als heterocyclische Kohlenwasserstofre R2H
    Morpholin, 2,6-Dimethylmorpholin, Pyrazol, 3,5-Dimethylpyrazol oder Imidazol einsetzt.
    6. Verfahren nach Ansprüchen 4 und 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrierung in Toluol als Lösungsmittel durchgeführt wird.
    7. Verfahren nach Ansprüchen 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man als Hydrier-Katalysator Palladium auf Kohle verwendet.
    8. Verfahren nach Ansprüchen 4 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrierung bei 50 bis 60°C und 50 bis 60 bar Wasserstoffdruck durchführt.
    9. Verfahren nach Ansprüchen 4 bis 8 , dadurch gekennzeichnet, daß man als langkettige Amine R1NH2 bevorzugt n-Dodecylamin oder n-Tetradecylamin verwendet.
    10. Antimikrobielle Mittel, enthaltend wenigstens eine der Verbindungen nach Anspruch 1, zusammen mit üblichen Formulierungsstoffen.
    11. Verwendung der Verbindungen nach Anspruch 1 als antimikrobielle Substanzen.
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    同族专利:
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    IT1176232B|1987-08-18|
    DE3320106A1|1985-02-28|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1984-12-20| AK| Designated states|Designated state(s): US |
    1984-12-20| AL| Designated countries for regional patents|Designated state(s): AT BE CH DE FR GB LU NL SE |
    1985-01-31| WA| Withdrawal of international application|
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
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